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Targeting of apoptosis gene loci by reprogramming factors leads to selective eradication of leukemia cells published

• 2020年8月1日
• by:  charles001 
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重编程技术的发展为再生医学的研究提供了无限可能。然而，重编程过程的发生不但依赖于有致癌性的重编程因子（Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc，以下简写为OSKM），而且重编程过程的发生与肿瘤的发展过程比较类似。不论是正常细胞被诱导变为诱导性多能干细胞，即iPSCs（induced pluripotent cells），还是经过肿瘤形成变成肿瘤细胞，都是一个逆分化的过程，需要克服一系列的表观遗传学障碍（epigenetic barriers）才能获得新的细胞特性（干性或恶性）。那么，如果在已经癌化的肿瘤细胞中过表达具有致癌性的重编程因子，肿瘤细胞又会发生怎样的变化呢？程涛课题组前期研究证明了原代急性髓系白血病细胞（Liu Y, et al. Leukemia 2014）和急性淋巴白血病细胞（Zhang H, et al. Blood Cancer Journal 2016）可以被重编程为iPS细胞，但效率极低。那么绝大部分白血病细胞到底发生了什么变化？

2019年12月6日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所，以下简称血研所）的程涛/程辉课题组与南方医科大学颜光玗课题组联合在Nature Communications上发表了名为《Targeting of apoptosis gene loci by reprogramming factors leads to selective eradication of leukemia cells》的文章。该文章的第一作者分别为血研所博士毕业生（现云南省第一人民医院助理研究员）王娅婕，南方医科大学博士研究生卢婷，血研所博士研究生孙国欢以及血研所移植科助理研究员郑亚伟。该研究还得到了同济大学高绍荣教授的协助。他们发现，在白血病小鼠中过表达重编程因子后，重编程因子会通过打开白血病细胞中凋亡基因所在的染色质，使白血病细胞中与细胞凋亡相关的基因表达，并造成白血病细胞进行凋亡而被选择性清除，而短时间地启动重编因子对正常造血干/祖细胞的影响较小。并且这一针对白血病细胞的选择性清除现象在人源细胞中同样适用。

微软美国办公室最早要到明年1月才会全面重新开放

• 2020年8月1日
• by:  charles001 
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据外媒The Verge报道，微软美国办公室可能最早要到2021年1月才会全面重新开放。熟悉该公司计划的消息人士告诉The Verge，微软已经选择了2021年1月19日作为其美国办公室对员工开放的最早日期。这家软件巨头目前正在计划分阶段重新开放办公室的“混合工作场所”，微软制作了一个六阶段的“表盘”，说明员工恢复正常工作的情况。

“表盘”的第六阶段将是办公室准备完全重新开放，让员工重返工作岗位的时候。只有当COVID-19爆发期间施加的大部分限制被解除，并且健康数据表明可以安全返回时，微软的办公室才会恢复正常运营。

这是微软工作场所“表盘”的六个阶段：

第一阶段：封闭

第二阶段：强制在家工作

第三阶段：大力鼓励在家工作

第四阶段：软开放

第五阶段：有限制的开放

第六阶段：开放

“在美国，我们已经确定第六阶段的最早日期是现在的2021年1月19日，”根据微软公司战略主管Kurt DelBene在The Verge看到的一份内部备忘录中说。“我们对第6阶段的目标是恢复正常运营，同时做好准备，如果病毒出现重大复发，则退到更早的阶段。”

据了解，微软将根据需要调整并将2021年1月的日期后移，以应对正在发生的疫情。微软原本早在3月份就允许员工在家工作，后来随着疫情在西雅图蔓延，才强制执行在家工作的政策。该公司目前正处于工作场所“表盘”的第二阶段，维持强制在家工作的命令。

微软并不是唯一一家计划在2021年前不回办公室的公司。谷歌计划在2021年7月之前让员工保持远程工作，而苹果员工要到明年年初才会回到办公室。Facebook员工也被允许远程工作到2020年年底，亚马逊则让员工在家工作到2021年1月。

粒细胞研究取得重要突破-首次通过单细胞转录组解析中性粒细胞的异质性

• 2020年8月1日
• by:  charles001 
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2020年7月27日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、实验血液学国家重点实验室以第一单位在《Nature Immunology》上发表题为 “Single-cell transcriptome profiling reveals neutrophil heterogeneity in homeostasis and infection”的最新研究成果。该研究首次从单细胞尺度系统性地描绘了中性粒细胞在稳态和炎症状态下成熟、分化和命运决定过程中的异质性群体和转录组动态变化，整合了领域内已有的关于中性粒细胞异质性分类，为进一步研究中性粒细胞提供了有价值的参考数据资源。

中性粒细胞是天然免疫系统的主要组成部分，作为循环白细胞中数量最多的细胞类型，是宿主抵御入侵细菌等病原体的第一道防线。然而，目前对中性粒细胞的分群主要是依靠经典的形态学，中性粒细胞的异质性一直存在争议，这种分歧阻碍了中性粒细胞研究的发展。与其他血液和免疫细胞类型相比，中性粒细胞中基因表达的数量和水平较低，从技术层面上对RNA的捕获更加困难。另外，由于中性粒细胞的半衰期只有15-20小时，对实验操作细节也提出了更高的要求。

作者们通过优化实验条件，分别对小鼠稳态下的骨髓、外周血和脾脏进行中性粒细胞分离和单细胞RNA测序，并结合生物信息学方法建立了稳态条件下的中性粒单细胞图谱。按照发育成熟的顺序，骨髓中的中性粒细胞可以分为5群，包括3个处于分裂阶段的亚群(G0、G1、G2) 和2个分裂后的较成熟亚群(G3、G4)。作者们针对颗粒蛋白、细胞周期、杀菌功能等方面，详细解析了每个群体的特征，并结合流式细胞标记等方法验证了这些群体的存在。研究发现，虽然单细胞RNA测序定义的异质性细胞群体与经典形态学分群整体具有较高相关性，但是单细胞测序技术能辨别出形态学相同、而转录组有差异的G3和G4粒细胞群体，增加了对骨髓成熟粒细胞异质性的认识。根据颗粒蛋白基因在亚群之间表达的异质性，作者们提出了颗粒蛋白产生的“分选假说”（sorting mechanism），并通过转录调控网络分析鉴定出了中性粒细胞发育过程中特异上调的新转录因子。

作者们接下来分析了外周血及脾脏中的中性粒细胞，发现外周器官中主要存在3群具有不同转录组特征的成熟中性粒细胞PMNa、PMNb和PMNc。RNA速度（RNA velocity）分析揭示了这些成熟群体有不同的骨髓来源和复杂的群体间相互转化关系：PMNa和PMNb主要分别由骨髓的G3和G4发育而来； PMNa和PMNb均可发育成PMNc，但是PMNa和PMNb之间很少有转化发生。利用免疫荧光成像技术，作者们进一步验证了高表达干扰素刺激相关基因的成熟中性粒细胞（PMNb）在脾脏中独特的空间分布，提示该亚群可能具有不同于其他亚群的宿主防御功能。此外，作者们还将之前文献中使用单细胞测序定义的异质性群体映射到本研究建立的中性粒细胞参考图谱，统一了领域对小鼠稳态下中性粒细胞异质性的分类。

最后，为了研究细菌感染对中性粒细胞发育及亚群的影响，作者们分离了急性腹膜炎小鼠的骨髓、外周血、脾脏及感染部位的中性粒细胞进行单细胞RNA测序和分析。发现在炎症状态下的中性粒细胞的异质性群体没有改变，但各群体的数目比例、功能特征、转录因子表达和群体转化路径等发生了明显变化。分析和实验结果共同表明，急性髓系造血主要通过增强早期中性粒细胞分裂活动和缩短分裂后中性粒细胞成熟时间来共同完成，这些发现为急性细菌性感染治疗提供了潜在分子靶标。